Conjunto de procesos que
modifican las proteínas una vez ha terminado su síntesis, con el objetivo de
contribuir a su correcto plegamiento, a su activación o a la regulación de su
actividad o situación en el interior de la célula. Se han descrito más de 100
modificaciones post - traduccionales.
Las modificaciones post –
traduccionales no son meras decoraciones de los aminoácidos sino que
determinan: actividad de la proteína, localización, recambio o degradación e
interacciones con otras proteínas
La actividad de las proteínas no está únicamente controlada por la velocidad de
síntesis y degradación sino que también por procesos específicos y selectivos
de modificación covalente o modificación post-traduccional que modula
interacciones moleculares, localización de proteínas y estabilidad.
Todos estos puden
ocurrir secuencialmente, pero habitualmente son simultáneos.
-Plegamiento
Todavía no se sabe
con certeza cómo la información de una secuencia primaria de aminoácidos guía
su estructura tridimensional. El plegamiento comienza en cuanto se sintetizan
más de 30 aa —son los que el ribosoma protege—. Por ejemplo, la ß-galactosidasa
comienza a formar los tetrámeros antes de terminar cada monómero.
La
importancia del plegamiento se refleja en que algunas enfermedades tienen su
base molecular en proteínas mal plegadas:
- La
enfermedad de Alzheimer se origina en la acumulación de la proteína
ß-amiloide mal plegada
- La
enfermedad de las vacas locas, scrapie en ovejas o enfermedad de
Creutzfeld-Jacob se debe a la acumulación de la proteína priónica PrP
plegada incorrectamente que además cataliza la conversión de las PrP bien
plegada en una PrP mal plegada.
Principios
del plegamiento
La
secuencia de mecanismos que intervienen en el plegamiento de las proteínas ha
sido descubierta gracias a experimentos clásicos de desnaturalización y
renaturalización de proteínas pequeñas, la aplicación de métodos biofísicos de
análisis, y la construcción de mutantes específicos. Las etapas iníciales de
los plegamientos son:
- La
formación de las estructuras secundarias. Con ello se disminuye la
entropía (ΔS), por lo que es necesario que la entalpía (ΔH) sea muy
negativa para que la energía libre final (ΔG) sea negativa y permita que
se formen.
- Eliminación
de las interacciones de los residuos hidrófobos con el disolvente acuoso.
De esta forma se establece la estructura terciaria. La entalpía del
acercamiento de los átomos hidrófobos en el interior esta contrapesado con
la ruptura de las interacciones favorables con el disolvente. Sin embargo
se gana entropía puesto que se estabilizan las interacciones hidrófobas,
se elimina disolvente del interior y se ordena éste en el exterior. En
esta etapa es donde la proteína puede caer en un mínimo energético
alternativo.
Aún es muy difícil prever la estructura final
de un péptido partiendo sólo de la secuencia, a pesar de que es la secuencia primaria
la que contiene toda la información necesaria para organizar la estructura
final. En los estudios de laboratorio tratando de emular el plegamiento de
proteínas, se observa que pasan a través de estados globulares intermedios
conocidos como glóbulos
fundidos (molten
globule): estructuras compactas pero más abiertas y flexibles que
la conformación nativa. La estructura secundaria de un glóbulo fundido es más o
menos similar a la original pero falta la estructura terciaria definida ya que
las interacciones entre las cadenas laterales de los aminoácidos no se han
establecido.
-Modificaciones covalentes
Pueden ocurrir una
vez finalizada la síntesis del péptido, una vez liberado del ribosoma o, más
frecuentemente, de forma simultánea a su síntesis. Son muchos los tipos de
modificaciones que se pueden encontrar.
- Aminoácidos
modificables
Sin tener en cuenta
modificaciones del tipo entrecruzamiento, la unión de fosfatidil-inositol, la
formación de piroglutamato, la formación de diftamida, la formación de
al-lisina o la formación de dionas, los aminoácidos que no se suelen modificar
son Gly, Ala (aminoácidos pequeños), Leu, Ile, Val
o Trp (aminoácidos hidrófobos).
- Desformilación
La desformilasa
procariótica elimina el formilo de la fMet en la primera posición de las
proteínas al poco de aparecer el extremo N fuera del ribosoma.
- Puentes
disulfuro
Se trata de la
formación de un enlace covalente entre dos Cys de la misma o distintas cadenas
polipeptídicas. Se consigue mediante una reacción redox catalizada por la proteína-disulfuro-isomerasa en presencia
de glutatión, que sufre el proceso inverso (ruptura de su doble enlace).
Si se revierte esta modificación, la proteína se desnaturaliza.